آنچه مطالعات جدید iTBS و SNT به ما می‌آموزند

در سال‌های اخیر، پیشرفت‌های حوزه نورومدولاسیون نشان داده‌اند که آینده تحریک مغناطیسی مغز (TMS) صرفاً به توسعه پروتکل‌هایی با زمان کوتاه‌تر یا تعداد پالس بیشتر محدود نمی‌شود. مسیر پژوهش‌ها به‌تدریج به سوی پرسش مهم‌تری حرکت کرده است: چگونه می‌توان هدف تحریک را با مدارهای مغزی درگیر در بیماری و ویژگی‌های اختصاصی هر فرد تطبیق داد؟

این تغییر رویکرد، حاصل کنار هم قرار گرفتن چند حوزه از علوم اعصاب است؛ از جمله تحریک متناوب تتا-برست (iTBS)، تصویربرداری مغزی و تحلیل ارتباطات عملکردی. در این میان، Stanford Neuromodulation Therapy (SNT) به‌عنوان یکی از نمونه‌های شاخص نورومدولاسیون شخصی‌سازی‌شده، توجه قابل‌توجهی را به خود جلب کرده است.

مطالعه‌ای که در سال ۲۰۲۶ در نشریه World Psychiatry منتشر شد، علاوه بر بررسی اثربخشی SNT در بیماران مبتلا به افسردگی مقاوم به درمان، به بررسی تغییرات EEG و امکان شناسایی نشانگرهای زیستی مرتبط با پاسخ به درمان نیز پرداخت. این یافته‌ها می‌توانند درک ما از چگونگی اثرگذاری TMS بر مدارهای مغزی و مسیر حرکت این فناوری به سمت درمان‌های شخصی‌سازی‌شده را عمیق‌تر کنند.

از تحریک یک ناحیه به تعدیل یک مدار

در رویکردهای کلاسیک TMS، محل تحریک عمدتاً بر اساس مختصات آناتومیک تعیین می‌شود. این رویکرد در توسعه و گسترش بالینی TMS نقشی اساسی داشته است، اما با افزایش شناخت ما از سازمان شبکه‌ای مغز، محدودیت‌های آن نیز بیش از پیش مورد توجه قرار گرفته‌اند.

مغز مجموعه‌ای از نواحی مستقل نیست. هر ناحیه در ارتباط مستمر با مجموعه‌ای از ساختارهای دیگر فعالیت می‌کند و عملکردهای پیچیده‌ای مانند تنظیم هیجان، شناخت و پردازش پاداش حاصل تعامل میان شبکه‌های متعدد مغزی هستند.

از این منظر، اثر یک مداخله نورومدولاتوری نیز الزاماً به ناحیه‌ای که مستقیماً تحریک می‌شود محدود نمی‌ماند. تحریک یک نقطه می‌تواند فعالیت و ارتباطات عملکردی بخش‌های دیگری از همان مدار را نیز تحت تأثیر قرار دهد.

همین مسئله باعث شده است که مفهوم Functional Connectivity یا ارتباط عملکردی در پژوهش‌های جدید TMS اهمیت بیشتری پیدا کند.

در این رویکرد، هدف فقط یافتن یک نقطه آناتومیک مناسب نیست؛ بلکه تلاش می‌شود ناحیه‌ای انتخاب شود که از نظر عملکردی ارتباط مناسبی با مدارهای مرتبط با بیماری داشته باشد. به این ترتیب، هدف‌گذاری TMS از یک مختصات ثابت به سمت درک دقیق‌تر از معماری شبکه‌ای مغز هر فرد حرکت می‌کند.

iTBS؛ گامی به سوی پروتکل‌های فشرده‌تر نورومدولاسیون

تحریک متناوب تتا-برست یا intermittent Theta-Burst Stimulation (iTBS) یکی از الگوهای تحریک در خانواده TMS است که پالس‌های مغناطیسی را در قالب burstهایی با الگویی مشابه ریتم تتا ارائه می‌کند.

یکی از ویژگی‌های مهم iTBS، امکان ارائه تعداد قابل‌توجهی پالس در مدت زمانی کوتاه‌تر نسبت به برخی پروتکل‌های متداول rTMS است. همین ویژگی، iTBS را به یکی از محورهای مهم پژوهش برای توسعه پروتکل‌های سریع‌تر و فشرده‌تر تبدیل کرده است.

با این حال، اهمیت iTBS در پژوهش‌های جدید صرفاً به سرعت درمان محدود نیست. پرسش مهم‌تر این است که آیا می‌توان این الگوی تحریک را در کنار هدف‌گذاری مبتنی بر شبکه‌های مغزی به کار گرفت تا مداخله‌ای دقیق‌تر و متناسب‌تر با ویژگی‌های عصبی بیمار ایجاد شود.

پروتکل SNT نمونه‌ای از همین رویکرد است.

SNT؛ تلفیق iTBS با هدف‌گذاری مبتنی بر ارتباط عملکردی

Stanford Neuromodulation Therapy (SNT) یک پروتکل شتاب‌یافته و با دوز بالا از iTBS است که هدف‌گذاری آن با استفاده از تصویربرداری تشدید مغناطیسی و اطلاعات مربوط به ارتباط عملکردی مغز انجام می‌شود.

در این رویکرد، انتخاب محل تحریک صرفاً بر اساس یک مختصات آناتومیک عمومی انجام نمی‌شود؛ بلکه ارتباط عملکردی ناحیه هدف با مدارهای مرتبط با افسردگی نیز در نظر گرفته می‌شود.

این تفاوت مفهومی اهمیت زیادی دارد. در مدل سنتی، می‌توان برای همه بیماران یک ناحیه مشخص را به‌عنوان هدف تحریک در نظر گرفت. در مدل مبتنی بر ارتباط عملکردی، تلاش می‌شود هدف تحریک با ویژگی‌های شبکه‌ای مغز فرد تطبیق داده شود.

به بیان دیگر، مسئله دیگر صرفاً این نیست که «کجا را تحریک کنیم»، بلکه این است که چگونه از یک ناحیه مشخص برای دسترسی مؤثرتر به مدار مورد نظر استفاده کنیم.

مطالعه جدید SNT؛ شواهدی فراتر از بهبود علائم

در مطالعه جدید منتشرشده در World Psychiatry، اثربخشی SNT در بیماران مبتلا به افسردگی مقاوم به درمان با یک گروه sham مقایسه شد.

در این مطالعه، ۵۳ بیمار وارد فرآیند پژوهش شدند و پس از غربالگری، ۴۸ نفر در تحلیل نهایی قرار گرفتند؛ ۲۴ نفر در گروه دریافت‌کننده SNT و ۲۴ نفر در گروه sham.

نتایج یک ماه پس از درمان نشان داد که ۵۰ درصد از بیماران گروه SNT به remission رسیدند، در حالی که این میزان در گروه sham برابر با ۲۰.۸ درصد بود. همچنین نرخ response در گروه SNT برابر با ۵۴.۲ درصد و در گروه sham برابر با ۲۵ درصد گزارش شد.

این تفاوت از نظر آماری معنادار بود و در مطالعه برای remission، NNT برابر با ۳.۴ گزارش شد.

اهمیت این یافته‌ها زمانی بیشتر می‌شود که توجه کنیم جمعیت مورد مطالعه، بیماران مبتلا به افسردگی مقاوم به درمان بودند؛ یعنی گروهی که معمولاً دستیابی به پاسخ درمانی در آنها چالش‌برانگیزتر است.

البته این نتایج را نباید به معنای برتری قطعی SNT نسبت به تمام روش‌های rTMS یا سایر درمان‌های افسردگی تفسیر کرد. حجم نمونه مطالعه محدود بود و برای تعیین جایگاه دقیق این پروتکل در درمان بالینی، مطالعات بزرگ‌تر و مقایسه‌های مستقیم با درمان‌های فعال مورد نیاز است.

با این حال، نتایج به شواهد رو به رشدی اضافه می‌شوند که نشان می‌دهند ترکیب هدف‌گذاری مبتنی بر مدار با پروتکل‌های شتاب‌یافته iTBS می‌تواند مسیر مهمی در توسعه نورومدولاسیون برای افسردگی مقاوم به درمان باشد.

EEG؛ از اندازه‌گیری فعالیت مغز تا جست‌وجوی نشانگر پاسخ به درمان

یکی از جنبه‌های قابل‌توجه مطالعه جدید، بررسی هم‌زمان تغییرات EEG بود.

در سال‌های اخیر، یکی از پرسش‌های مهم در نورومدولاسیون این بوده است که آیا می‌توان پیش از آغاز درمان، از ویژگی‌های عصبی بیمار برای پیش‌بینی احتمال پاسخ به مداخله استفاده کرد یا خیر.

اگر چنین نشانگرهایی با اعتبار کافی شناسایی شوند، امکان حرکت از یک مدل درمانی مبتنی بر آزمون و خطا به سمت درمان انتخاب‌شده بر اساس ویژگی‌های عصبی بیمار فراهم خواهد شد.

در مطالعه SNT، تمرکز ویژه‌ای بر فعالیت بتا در نواحی فرونتال، از جمله قشر سینگولیت قدامی چپ (L-ACC)، وجود داشت.

نتایج نشان داد که پس از درمان فعال SNT، کاهش معناداری در فعالیت بتای فرونتال مشاهده شد. علاوه بر این، در افرادی که کاهش بیشتری در فعالیت بتای L-ACC داشتند، بهبود بیشتری در علائم افسردگی مشاهده شد؛ ارتباطی که در گروه sham مشاهده نشد.

از سوی دیگر، سطح پایه فعالیت بتا در L-ACC نیز با میزان پاسخ به درمان ارتباط داشت؛ به‌گونه‌ای که فعالیت بتای بالاتر پیش از درمان با پاسخ بهتر به SNT همراه بود.

این یافته‌ها، فعالیت بتای L-ACC را به‌عنوان یک نشانگر زیستی احتمالی برای پیش‌بینی پاسخ مطرح می‌کنند.

با این حال، باید میان «biomarker احتمالی» و «biomarker بالینی تأییدشده» تمایز قائل شد. نتایج این مطالعه برای اثبات کاربرد بالینی این نشانگر کافی نیستند و اعتبارسنجی آن در مطالعات مستقل، با حجم نمونه بزرگ‌تر و طراحی‌های آینده‌نگر، ضروری خواهد بود.

چرا این یافته برای آینده TMS اهمیت دارد؟

اهمیت این مطالعه صرفاً در درصد بهبودی بیماران خلاصه نمی‌شود.

اگر بتوان ارتباط میان ویژگی‌های پایه مغز، محل تحریک، تغییرات عصبی ناشی از درمان و پاسخ بالینی را با دقت بیشتری مشخص کرد، مفهوم TMS می‌تواند از یک مداخله نسبتاً استاندارد به سمت یک پلتفرم نورومدولاسیون شخصی‌سازی‌شده حرکت کند.

در چنین مدلی، چهار پرسش در کنار یکدیگر قرار می‌گیرند:

هدف مناسب برای این بیمار کجاست؟

چه الگوی تحریکی می‌تواند بیشترین اثر را بر مدار مورد نظر ایجاد کند؟

آیا مغز بیمار در طول درمان به شکل مورد انتظار پاسخ می‌دهد؟

و آیا می‌توان بر اساس این پاسخ، درمان را در ادامه تنظیم کرد؟

این نگاه، نقطه اتصال TMS با مفاهیمی مانند precision medicine و closed-loop neuromodulation است.

از Functional Connectivity تا Closed-Loop Neuromodulation

یکی از مسیرهای جذاب پژوهشی که از این یافته‌ها شکل می‌گیرد، توسعه سیستم‌های closed-loop neuromodulation است.

در یک سیستم بسته، فعالیت مغز صرفاً پیش از شروع درمان یا برای ارزیابی نتیجه اندازه‌گیری نمی‌شود. اطلاعات به‌دست‌آمده از مغز می‌تواند در خود فرآیند درمان نیز نقش داشته باشد.

در ساده‌ترین بیان، می‌توان این چرخه را چنین تصور کرد:

اندازه‌گیری وضعیت مغز → تحریک → ارزیابی پاسخ عصبی → تنظیم مداخله

البته فناوری TMS هنوز در مرحله‌ای نیست که بتوان بر اساس مطالعه حاضر چنین رویکردی را یک استاندارد بالینی دانست. اما شناسایی ارتباط میان ویژگی‌های EEG و پاسخ درمانی، یکی از قطعات مهم پازل توسعه چنین سیستم‌هایی است.

در آینده، ترکیب تصویربرداری مغزی، EEG، مدل‌سازی شبکه‌های عصبی و تحریک مغناطیسی می‌تواند امکان طراحی مداخلاتی را فراهم کند که نه‌تنها بر اساس تشخیص بیمار، بلکه بر اساس ویژگی‌های عصبی همان بیمار طراحی شده‌اند.

از «محل تحریک» به «مدار هدف»

یکی از مهم‌ترین تغییرات مفهومی در نورومدولاسیون معاصر، عبور از نگاه موضعی به نگاه شبکه‌ای است.

در نگاه موضعی، موفقیت درمان تا حد زیادی به انتخاب یک ناحیه مناسب برای تحریک وابسته است.

در نگاه شبکه‌ای، آنچه اهمیت دارد، ارتباط آن ناحیه با مدارهای عصبی درگیر در پاتوفیزیولوژی بیماری است.

این تغییر نگاه به‌ویژه در اختلالات روان‌پزشکی اهمیت دارد؛ زیرا بسیاری از علائم روان‌پزشکی حاصل اختلال در عملکرد شبکه‌هایی هستند که از چندین ناحیه مغزی تشکیل شده‌اند.

از این منظر، TMS را نمی‌توان صرفاً یک روش «تحریک مغز» دانست. TMS در حال تبدیل شدن به ابزاری برای تعدیل مدارهای عصبی است؛ مداری که انتخاب هدف، شدت و الگوی تحریک آن می‌تواند بر اساس اطلاعات اختصاصی مغز بیمار دقیق‌تر شود.

مسیر پیش‌رو؛ سریع‌تر، هدفمندتر و شخصی‌تر

تحولات اخیر در iTBS و SNT را می‌توان بخشی از یک تغییر بزرگ‌تر در نورومدولاسیون دانست.

در مرحله نخست، تمرکز اصلی بر ایجاد یک هدف آناتومیک قابل تکرار برای تحریک بود.

سپس، شناخت سازمان شبکه‌ای مغز باعث شد ارتباط عملکردی میان مناطق مختلف نیز در انتخاب هدف مورد توجه قرار گیرد.

اکنون مرحله بعدی پژوهش‌ها در حال بررسی این است که آیا می‌توان از اطلاعاتی مانند EEG و سایر نشانگرهای عصبی برای پیش‌بینی پاسخ و در نهایت تنظیم پویای درمان استفاده کرد.

این مسیر را می‌توان حرکت از anatomy-guided TMS به سمت network-guided و biomarker-informed neuromodulation دانست.

در چنین چارچوبی، شخصی‌سازی دیگر صرفاً به انتخاب بیمار یا تنظیمات کلی درمان محدود نمی‌شود؛ بلکه می‌تواند از انتخاب هدف تحریک تا پایش پاسخ مغز و تصمیم‌گیری درباره ادامه درمان امتداد پیدا کند.

جمع‌بندی

مطالعات جدید iTBS و SNT نشان می‌دهند که مسیر تحول TMS بیش از آنکه صرفاً به سمت «تحریک سریع‌تر» حرکت کند، به سمت تحریک دقیق‌تر و مبتنی بر مدارهای مغزی در حال پیشروی است.

در مطالعه اخیر، SNT در بیماران مبتلا به افسردگی مقاوم به درمان با نرخ remission بالاتری نسبت به sham همراه بود. هم‌زمان، تغییرات فعالیت بتا در نواحی فرونتال، به‌ویژه L-ACC، با پاسخ درمانی ارتباط نشان دادند و فعالیت پایه این ناحیه نیز به‌عنوان یک نشانگر زیستی احتمالی برای پیش‌بینی پاسخ مطرح شد.

با وجود آنکه برای تبدیل این یافته‌ها به ابزارهای قطعی تصمیم‌گیری بالینی هنوز به شواهد بیشتری نیاز است، جهت پژوهش روشن است:

آینده نورومدولاسیون احتمالاً در تحریک یک نقطه ثابت برای همه بیماران خلاصه نخواهد شد؛ بلکه در شناخت مدارهای درگیر، انتخاب هدف متناسب با مغز هر فرد و پایش پاسخ عصبی به مداخله شکل خواهد گرفت.

برای حوزه روان‌پزشکی، این تغییر نگاه می‌تواند یکی از مهم‌ترین مسیرهای توسعه درمان‌های غیرتهاجمی در سال‌های پیش‌رو باشد؛ مسیری که در آن علوم اعصاب، تصویربرداری، EEG و نورومدولاسیون بیش از گذشته در نقطه‌ای مشترک به یکدیگر می‌رسند.

نویسنده: دکتر صدیقه ناقل